Lamentablemente, al igual que sucedía con el viaje a Italia, tampoco se tienen datos sobre el retorno de Berruguete a Castilla, ni sobre el momento en que se produjo ni sobre sus causas. Solo sabemos que en 1482 muere el duque de Urbino, y este hecho, posiblemente, plantea la hipótesis de su salida de Italia camino de Castilla. Sin embargo se considera que aunque Berruguete hubiera perdido su principal comitente, si hubiera querido quedarse en Italia, para un pintor como él no hubieran faltado oportunidades de trabajo, si no en Urbino, en Roma. En buena lógica, si Pedro Berruguete decidió volver a Castilla fue porque debió tener poderosas razones de orden personal. Por entonces ya se habían cumplido con creces los objetivos principales de su viaje a Italia: perfeccionar su arte y conocer los secretos de la pintura del Renacimiento.

No obstante, es posible suponer que hubieran podido impulsarle a tomar esa decisión hechos tales como que su padre había muerto o que no pudiera dirigir su hacienda y él tuviera que hacerse cargo de ella, o pensar en formar una familia como hizo años después. Es posible que también hubiera motivos de índole profesional, ya que Pedro González de Mendoza, recién nombrado arzobispo de Toledo, pudiera haberle ofrecido trabajo en la sede toledana, donde sabemos que en 1483 estaba trabajando en la pintura del Sagrario con el Maestro Antonio.

Desde su vuelta de Italia en 1483 hasta su muerte en 1503, Pilar Silva Maroto establece tres apartados: las relaciones pintura-sociedad, las características de su estilo y el detalle de las obras castellanas posteriores a 1483.

Cuando Berruguete regresó a Castilla se encontró con un reino castellano en el que parecía manar la abundancia. La transformación experimentada con los nuevos reyes Isabel y Fernando, la fiebre constructiva que se había desatado en todo el reino, la proliferación de iglesias, conventos, capillas y palacios, requerían pinturas para su ornato. Sin embargo, lamentablemente para él, la abundancia no era sinónimo de calidad. Para los comitentes, la calidad la otorgaban los materiales y, sobre todo, la amplia proporción con que se daba acogida al oro y no a la mano del artista.

Pedro Berruguete no tuvo más remedio que adaptar su forma de pintar al tipo de obras que le demandaban los comitentes. No debe sorprendernos pues, cuando se contemplan obras como el “Retablo de Santo Tomás de Ávila”, que su tracería siga siendo gótica. Los que encargaban obras al pintor paredeño, sobre todo si se destinaban a algunas parroquias como la de Santa Eulalia de Paredes de Nava, su villa natal, en la que colaboró con el escultor Alejo de Vahía, o la de Santa María de Becerril de Campos, no distinguían sus pinturas de las de los maestros hispano-flamencos. Esto no debe interpretarse como que el pintor de Paredes experimentara un retroceso sino que fue un proceso de hispanización al que se vio obligado.

Sin embargo, en escenas como las de “Los pretendientes de la Virgen”, Berruguete optó por disponer a sus figuras en un marco que tradujera los paisajes, las perspectivas urbanas, los edificios y los objetos cotidianos de su tierra castellana y en particular de Tierra de Campos, siguiendo la pauta marcada por los artistas italianos. Pedro Berruguete, aunque no pudo permanecer al margen de las exigencias del mercado, elaboraba cuidadosamente la composición, como hizo en las pinturas que le encargara el duque de Urbino.

Entre sus comitentes, Pedro Berruguete tuvo a Isabel la Católica en la década de 1490. La obra “San Juan Bautista en Patmos”, propiedad de Isabel desde 1499, fue hecha para la reina, que fue coronada en 1474 el día de San Juan Evangelista, razón por la cual tomó como patrono a ese santo e incorporó a su escudo el águila que constituye su atributo, presente también en la pintura del palentino.

La reina Isabel debió hacer otros encargos a Berruguete. Al menos uno de ellos pudo haber sido “La Anunciación” de Miraflores, cartuja donde está enterrado su padre Juan II y su hermano Alfonso. Aunque no se tiene datos suficientes para afirmarlo, posiblemente fueran los Reyes Católicos los que designaron personalmente al pintor que había de ejecutar los retablos de Santa Cruz de Segovia y de Santo Tomás de Ávila, fundaciones reales.
Pedro Berruguete debió realizar también obras para comitentes relacionados con los reyes, como pudo ser el caso de Beatriz Galindo, “la Latina”, para quien según todos los indicios hizo la “Virgen de la leche” del Museo Municipal de Madrid.

Asimismo, es posible que el díptico de la catedral de Palencia, con “la Piedad y el calvario” mientras está abierto, y “la Virgen con el niño” cuando se cierra, fuera encargado por Fray Alonso de Burgos, obispo de Palencia en 1490. Berruguete no sólo hizo encargos de carácter individual sino también colectivo, fundamentalmente parroquiales, como los de San Juan y Santa Eulalia de Paredes de Nava, o los de otras villas cercanas como Becerril de Campos y Guaza de Campos.